CDK4/6i目前已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌標準治療的核心藥物，但目前已上市CDK4/6i的療效和安全性特征有所差異。來羅西利是一款原研進口、獨特分子結構的CDK4/6i，2025年5月29日，NMPA同時獲批其用于HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者的一線、二線治療適應證，這不僅使HR+晚期乳腺癌治療再添新選擇，也標志著我國在乳腺癌治療領域邁出了重要一步?；诖?，腫瘤瞭望特邀來羅西利III期LEONARDA-1研究牽頭PI中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授深入解讀來羅西利獲批的重要意義。

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，2022年中國乳腺癌新發(fā)病例數35.7萬例，死亡病例約7.5萬例。在每年新發(fā)病例中，約5%～10%的患者在確診時即有遠處轉移[1]。早期患者中，約20%～30%最終發(fā)展為晚期乳腺癌[2]。HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中最常見的亞型，約占所有乳腺癌病例的70%。盡管內分泌治療是這類患者的首選，但隨著時間的推移，患者往往會出現耐藥，導致疾病進展。近年來，CDK4/6i的獲批及應用改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床治療模式，患者生存也獲得了突破性改善。但CDK4/6i應用過程中患者血液毒性、胃腸道毒性、肝功能異常等不良反應也時有發(fā)生。因此，開發(fā)更加高效、低毒的新型CDK4/6i成為當前乳腺癌治療領域的重要研究方向。

全球品質，中國證據：唯一基于全中國人群研究獲批的原研進口CDK4/6i

來羅西利（Lerociclib）是由嘉和生物與美國創(chuàng)新公司G1 Therapeutics合作，針對已上市CDK4/6i臨床痛點而設計的獨特分子結構的CDK4/6i，與其他CDK4/6i具有明顯的差異化；其分子結構中引入三并環(huán)&螺環(huán)結構，提升靶點結合親和力，針對靶點CDK4的半抑制濃度（IC50）較低，具有高選擇性和強抑制作用。另外，其創(chuàng)新結構帶來了獨特的PK/PD：骨髓抑制輕，較少引起重度中性粒細胞減少癥，允許持續(xù)給藥，實現持續(xù)的靶點抑制和抗腫瘤作用。

來羅西利具有更高的腫瘤組織滲透作用，在腫瘤組織高度富集，腫瘤組織暴露是血漿暴露的18倍。給藥24小時后，在血漿濃度降到極低水平時，腫瘤組織濃度是血漿濃度的100倍以上。

LEONARDA-1（NCT05054751）是由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭的一項隨機、雙盲、III期研究，旨在評估來羅西利在中國人群既往接受內分泌治療后疾病復發(fā)或進展的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。該研究共納入了275名中國患者，并按1:1的比例隨機分配，接受來羅西利（137名患者，150mg，每日兩次）或安慰劑（138名患者）聯(lián)合氟維司群的治療。

2023年ASCO大會期間，III期LEONARDA-1臨床研究的數據被ASCO大會選為ASCO Daily News進行報道，于5月25日在其官網相關欄目中刊發(fā)[3]。文章以“來羅西利/氟維司群可降低晚期HR陽性/HER2陰性乳腺癌的疾病進展風險”為標題，展示了III期LEONARDA-1臨床研究的數據，并引述了該研究牽頭人中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授的觀點。

CDK4/6抑制劑治療新標桿：強效與安全雙重兼顧

2025年1月，III期LEONARDA-1臨床研究的結果成功發(fā)表在國際著名期刊《自然-通訊》（Nature Communications）上[4]，由研究者進行的腫瘤效果評估顯示：來羅西利組相比安慰劑組無進展生存期（PFS）顯著改善[11.07個月vs 5.49個月，風險比（HR）0.451，95%CI: 0.311～0.656，P=0.000016）]，達到預先設定的主要終點。

預先設定的PFS亞組分析顯示，不同亞組患者的結果與整體研究結果一致，包括年齡（＜65歲或＞65歲）、是否絕經、激素受體狀態(tài)、既往內分泌治療耐藥情況、既往內分泌治療目的、既往復發(fā)/轉移期是否接受過化療、是否內臟轉移、是否肝轉移是否存在可測量病灶、以及基線美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)等。在亞組分析中，來羅西利組在肝轉移、原發(fā)耐藥、轉移器官數目≥4（高腫瘤負荷）以及既往接受過化療等高危難治人群中同樣表現出色。

安全性方面，來羅西利組≥3級不良事件發(fā)生率為57.7%， 4級中性粒細胞減少比例僅為5.1%，腹瀉發(fā)生率為19.7%，無3級及以上腹瀉發(fā)生。此外，來羅西利組較安慰劑組未增加肝毒性、Q-T間期延長、皮疹、靜脈血栓等發(fā)生風險；AE導致的停止治療僅為0.7%，安全性更高。

2025年5月29日，新型CDK4/6i來羅西利經NMPA批準，用于HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者的一線&二線治療：

與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為初始內分泌治療；

與氟維司群聯(lián)合用于既往接受內分泌治療后疾病進展的患者。

徐兵河教授

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院：

在乳腺癌治療領域，我們迎來了又一里程碑事件——新型CDK4/6i來羅西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑/氟維司群經NMPA批準，用于HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者的一線/二線治療。來羅西利聯(lián)合治療方案的獲批為晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了高效與安全兼顧的治療選擇，也使眾多晚期HR+/HER2-乳腺癌患者看到了新的治療希望。

值此來羅西利雙適應證在中國獲批之際，我代表LEONARDA-1研究團隊，介紹其在晚期HR+/HER2-乳腺癌二線治療中的價值。來羅西利是高選擇性CDK4/6i，能精準阻斷細胞周期，抑制腫瘤生長。LEONARDA-1是我們團隊牽頭的Ⅲ期研究，納入曾接受內分泌治療復發(fā)或進展的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者，評估該聯(lián)合方案在內分泌耐藥患者中的療效與安全性。2023年ASCO大會上公布了初步數據，結果顯示來羅西利聯(lián)合氟維司群較安慰劑聯(lián)合氟維司群，能顯著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，且該研究入選2023年ASCO大會Daily News專欄。2025年1月，該研究結果發(fā)表于《自然-通訊》雜志。來羅西利聯(lián)合氟維司群治療組較安慰劑組不僅有PFS的延長，在安全性、耐受性方面也有較好表現?；颊邿o≥3級腹瀉發(fā)生，可實現不間斷給藥，提高了患者治療依從性，基于此研究數據，來羅西利聯(lián)合氟維司群方案獲批。

新型CDK4/6i來羅西利聯(lián)合氟維司群方案的獲批，不僅為晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了一種高效與安全兼顧的治療選擇，更標志著中國在乳腺癌治療領域的創(chuàng)新能力和國際影響力的提升。我相信，隨著來羅西利聯(lián)合方案在中國的獲批和廣泛應用，它將為更多患者帶來福音，助力她們戰(zhàn)勝病魔，重獲新生。讓我們共同期待來羅西利在HR+乳腺癌治療領域發(fā)揮更大的作用，為患者的健康保駕護航！

參考文獻：

1、國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會, 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會. CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性乳腺癌臨床應用專家共識(2023版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2023, 45(12):1003-1017.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188.

2、國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會, 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會, 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會. 中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.

3、https://dailynews.ascopubs.org/do/lerociclib-fulvestrant-may-reduce-risk-disease-progression-advanced-hr-positive-her2

4、Xu, Binghe et al. “Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial.” Nature communications vol. 16,1 716. 16 Jan. 2025, doi:10.1038/s41467-025-56096-2 

                                                                                                                                                                        來源：腫瘤瞭望